Aspectos genéticos da doença renal canina | Parte II

publicado em: 30/05/2018


DOENÇA RENAL HEREDITÁRIA: DIAGNÓSTICO E TRATAMENTO
 

DIAGNÓSTICO
 

O diagnóstico das doenças renais genéticas ocorre em duas fases:

1. Confirmação da doença renal
2. Identificação do envolvimento genético

 


DIAGNÓSTICO DA INSUFICIÊNCIA RENAL
 

O diagnóstico da doença renal é elaborado com base na anamnese e exame clínico, em análises indiretas no plasma e urina, no diagnóstico por imagem, em exames funcionais e biópsias. Neste artigo, abordaremos apenas os métodos de diagnóstico utilizados para determinar a doença renal genética.
 

 

1. ANAMNESE
 

Deve suspeitar-se de doença renal genética em qualquer caso de DRC observado em filhotes ou jovens adultos. Por conseguinte, é necessário checar se a DRC foi adquirida em consequência de infecção ou de nefrotoxicidade. Embora seja importante considerar o fator racial (predisposição), outras raças, incluindo cães mestiços, podem apresentar doenças renais genéticas, algumas das quais podem afetar animais idosos (amiloidose renal). Os sintomas clínicos são idênticos aos da DRC: poliúria/polidipsia, anorexia, perda de peso, debilidade muscular, desidratação, vômito, entre outros. Os filhotes evidenciam atrasos de crescimento. A evolução clínica é variável, a doença pode manter-se estável ou evoluir rapidamente, sobretudo em cães jovens.

 

2. PARÂMETROS PLASMÁTICOS E URINÁRIOS
 

A urina é frequentemente isostenúrica, mas pode ocorrer um decréscimo da densidade urinária em uma fase tardia da progressão da doença renal genética. É possível detectar a proteinúria nas fases iniciais. Foram recentemente publicadas algumas recomendações relativas à mensuração e interpretação da proteinúria1. A glicosúria e aminoacidúria são igualmente observáveis na síndrome de Fanconi.
 

A avaliação dos valores referência para as concentrações de plasma ou de creatinina sérica é considerada o melhor parâmetro sanguíneo indireto da função renal. A fase da DRC também pode ser determinada através dos valores da creatinina, de acordo com os critérios propostos pela International Renal Interest Society2. Os níveis referência da creatinina sérica devem ser interpretados em função do porte do animal. Caso se suspeite de doença genética, deverá mensurar-se regularmente os níveis de creatinina plasmática (i.e. com intervalos de 3 a 6 meses, em animais adultos), para detectar qualquer aumento gradual, incluindo no intervalo referência para a creatinina. Os outros indicadores sanguíneos são os utilizados para a DRC.

 

É mais difícil interpretar os resultados das análises de urina e plasma de filhotes uma vez que é necessário contemplar suas especificidades fisiológicas. Em condições fisiológicas normais, a densidade urinária dos filhotes é mais elevada do que a dos animais adultos3. Por exemplo, uma densidade urinária de 1,025 revela maior alteração na capacidade de concentrar a urina em filhotes do que em adultos. Durante a fase de crescimento, o nível de creatinina plasmática dos filhotes saudáveis aumenta gradualmente, dificultando a interpretação de mensurações sucessivas.
 

3. DIAGNÓSTICO POR IMAGEM
 

O diagnóstico por imagem também pode revelar-se bastante útil. A radiografia renal e a ultrassonografia os exames utilizados com maior frequência e a utilização destas técnicas foi já analisada em diversos artigos4,5. A radiografia permite observar a forma e tamanho dos rins. A ultrassonografia é recomendada em caso de suspeita de doença renal hereditária, principalmente displasia renal e doença policística. Os critérios para a avaliação de uma ultrassonografia são: a presença de lesões difusas ou localizadas, ecogenicidade, estrutura, tamanho e forma. No caso da displasia renal, a estrutura do rim apresenta-se desorganizada e, geralmente, é observável um aumento da ecogenicidade e da espessura do córtex. Os cistos renais apresentam a forma de cavidades anecogênicas e são frequentemente observados no córtex. O tamanho dos rins depende da idade e da raça do animal, o que dificulta a interpretação dos resultados. No entanto, é importante considerar que as lesões renais nem sempre são acompanhadas de insuficiência funcional. Alguns animais com lesões renais, detectadas por ultrassonografia, podem permanecer em uma fase subclínica durante muito tempo.
 

4. EXAMES FUNCIONAIS
 

A avaliação proporcionada pelos indicadores indiretos da função renal raramente possui a sensibilidade necessária para detectar a insuficiência renal precoce. Em caso de suspeita de DRC, em que essa hipótese não possa ser confirmada ou excluída através de análises de rotina do plasma e urina, preconiza-se a determinação da TFG. Em termos nefrológicos, a TFG constitui o melhor indicador da função renal, cuja determinação poderá ser realizada na clínica, através da mensuração dos níveis de depuração da creatinina ou do iohexol no plasma. Este procedimento consiste na administração endovenosa de um marcador e na colheita sucessiva de amostras sanguíneas durante algumas horas. A depuração (que representa a TFG) é então calculada dividindo-se a dose injetada pela área abaixo da curva das concentrações plasmáticas6. Os valores obtidos para a TFG devem ser interpretados em função do porte do animal . Em filhotes a interpretação é mais complexa, uma vez que a TFG é mais elevada3. O exame funcional mais adequado para confirmar o diagnóstico de deficiência tubular consiste na determinação das frações de excreção de eletrólitos e aminoácidos, que apresentam valores muito altos. Entretanto, as frações de excreção são de difícil interpretação e requerem condições padronizadas.


 

5. BIÓPSIA RENAL
 

Para caracterizar a natureza e a gravidade das lesões renais é necessário realizar a um exame histológico. Este procedimento não é realizado na prática clínica, sobretudo devido ao risco de complicações associadas à biópsia, que ocorrem em cerca de 13% dos casos7. O método utilizado com maior frequência é a biópsia por agulha, orientada por ultrassons, sob anestesia geral. Em filhotes, a biópsia pode ser repetida de dois em dois meses com um risco mínimo de induzir artefatos na interpretação das lesões ou alterar a função renal8. A análise ideal da biópsia renal requer a observação da amostra através de um microscópio óptico (exame básico), por imuno-histoquímica e microscópio eletrônico (avaliação ultraestrutural).

Alguns laboratórios fornecem kits especiais para preparação de amostras. Recentemente foram publicadas algumas recomendações relativas à colheita e preparação de amostras9.


 

6. IDENTIFICAÇÃO DO CARÁTER GENÉTICO DA DOENÇA RENAL
 

A estratégia para o diagnóstico da doença renal hereditária varia caso se trate de um tutor ou de um criador. Na prática clínica, é difícil identificar o caráter genético de uma doença, portanto deve recorrer-se aos serviços de um especialista em genética. Recomendamos, também, a leitura dos artigos recentemente publicados sobre este tema10,11.

 

No caso de um cão que pertença a um tutor, é aconselhável tentar contatar o criador ou os tutores dos progenitores ou dos irmãos da ninhada. Este procedimento é necessário para determinar um eventual caráter genético da doença, na ausência de testes genéticos. No entanto, é difícil convencer os tutores, bem como os veterinários assistentes, a cooperar, uma vez que a identificação dos aspectos genéticos da doença é um processo trabalhoso e sem qualquer implicação terapêutica. Deverão ser analisados os dados familiares de vários animais (genealogia e se possível uma amostra de DNA).

 

Para os criadores, trata-se obviamente de uma questão importante, uma vez que o diagnóstico é fundamental para o estabelecimento de recomendações que evitem a transmissão da doença à progenitora. As medidas a serem adotados pelo criador irão depender de diversos fatores, incluindo o modo de transmissão, se conhecido, a possibilidade de efetuar testes genéticos de diagnóstico, a dimensão e diversidade do capital genético, e a prevalência da doença em canis.

 

Se apenas estiver implicado um único gene dominante, todos os portadores estarão afetados e, por consequência, os animais não devem ser utilizados para reprodução. A idade de aparecimento dos sinais clínicos constitui um fator fundamental: se surgirem antes da maturidade sexual, o animal não deve ser selecionado para reprodução. Em contrapartida, se os sinais clínicos se manifestarem no adulto, o animal poderá ter tido inúmeras crias ou morrer de outra doença antes de surgirem quaisquer sinais indicativos de uma doença genética.

 

Se o gene não for dominante, a seleção é mais problemática. O animal pode ser um portador são, ou seja, uma espécie de reservatório do alelo recessivo. Através de um teste genético para portadores saudáveis, é possível excluir da reprodução os animais afetados, uma vez que o cruzamento de um portador saudável com um portador não saudável irá aumentar o número de animais portadores saudáveis, propagando assim a anomalia. Contudo, estas recomendações simples nem sempre são observadas, devido ao valor intrínseco dos cães reprodutores e de outros critérios de seleção valorizados pelos criadores, bem como à eventual presença de outras doenças genéticas na raça em questão.

 

A análise genética pode ser utilizada como forma de identificar os animais afetados e os portadores antes do aparecimento de sinais clínicos e laboratoriais. É importante utilizar o teste especificamente desenvolvido para cada raça, uma vez que a mutação responsável pode ser diferente de outra raça. Se a doença for de caráter poligênico, dificulta a seleção de cães para a reprodução. Fatores ambientais (i.e. consumo de água, exercício) podem também afetar a expressão clínica.
 

 

    CONCLUSÃO

 

Não se conhece ainda em profundidade a relação existente entre os genes e a função renal, mas sabe-se que poderá ter um grande impacto na fisiologia renal. A identificação da doença renal genética em algumas raças evidencia a necessidade de se considerar as pesquisas recentes conduzidas na área da nefrologia. Tem-se observado uma procura crescente de laudos genéticos em relação a doenças renais, principalmente por parte de associações de raças caninas.
 

 

    REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

 

  1. Lees GE, Brown SA, Elliott J, et al. Assessment and management of proteinuria in dogs and cats: 2004 ACVIM forum consensus statement (small animal). J Vet Intern Med 2005; 19: 377-385.
  2. Elliott J. Kidney disease – The IRIS contribution. 16th European College of Veterinary Internal Medicine –Companion Animals meeting, Amsterdam, The Netherlands, September 2006, pp. 51-52.
  3. Laroute V, Chetboul V, Roche L, et al. Quantitative evaluation of renal function in healthy Beagle puppies and mature dogs. Res Vet Sci 2005; 79: 161-167.
  4. Johnston GR, Walter PA, Feeney DA. Diagnostic imaging of the urinary tract. In: Canine and Feline Nephrology and Urology. Osborne CA, Finco DR, Williams & Wilkins, Baltimore, 1995, pp. 230-276.
  5. Cotard JP, Chetboul V, Tessier-Vetzel D. Examen échographique de l’appareil urinaire et de la prostate. In: Examen échographique abdominal, oculaire et nerveux du chien et du chat. Atlas en couleur. Chetboul V. Masson, Paris, 2001, pp. 153-208.
  6. Watson AJD, Lefebvre HP, German A, et al. Early diagnosis of chronic renal failure. Focus Royal Canin Special Edition, Aniwa Publishing, Paris, 2003.
  7. Vaden SL, Levine JF, Lees GE, et al. Renal biopsy: a retrospective study of methods and complications in 283 dogs and 65 cats. J Vet Intern Med 2005; 19: 794-801.
  8. Groman RP, Bahr A, Berridge BR, et al. Effects of serial ultrasound-guided renal biopsies on kidneys of healthy adolescent dogs. Vet Radiol Ultrasound 2004; 45: 62-69.
  9. Walker PD, Cavallo T, Bonsib SM. Practice guidelines for the renal biopsy. Modern Pathol 2004, pp. 1-9.
  10. Oberbauer AM, Sampson J. Pedigree analysis, genotype testing and genetic counselling. In: The genetics of the dog, Ruvinsky A, Sampson J, CABI publishing, Oxon, 2001, pp. 461-485.
  11. Giger U, Sargan DR, McNiel EA. Breed-specific hereditary diseases and genetic screening. In: The dog and its genome, Ostrander EA et al., Cold Spring Harbor, New York, 2006, pp. 249-289.