Aspectos genéticos da doença renal canina | Parte I

publicado em: 28/05/2018

 

    INTRODUÇÃO

Entre os animais domesticados, o cão é a espécie com maior diversidade genética (mais de 350 raças identificadas). As raças diferem entre si em termos morfológicos, como o tamanho e características comportamentais, em função dos padrões definidos pelos criadores. Também podem evidenciar atributos fisiológicos distintos. Contudo, não foram ainda elucidados os principais mecanismos dos efeitos genéticos. Este artigo resume o conhecimento atual sobre a influência dos genes na função renal e as principais doenças genéticas renais caninas.
 


EFEITO DOS GENES NA FUNÇÃO RENAL
 

Os rins possuem diversas funções: função tubular (filtração, reabsorção e secreção), endócrina (síntese da eritropoietina e do calcitriol) e metabólica. O conhecimento sobre a ação dos genes nestas funções, assim como os potenciais efeitos diagnósticos e clínicos é ainda limitado.


FILTRAÇÃO GLOMERULAR
 

Estudos conduzidos recentemente indicam que a taxa de filtração glomerular (TFG) no cão depende do porte e da raça1. Foram medidos os níveis de depuração de creatinina exógena plasmática (recentemente validado como um indicador da TFG) em 386 cães saudáveis de diferentes raças. O valor médio da TFG situou-se em 3 ± 0,7 mL/min/kg, observando-se uma considerável influência do tamanho do animal. Quanto maior era o cão, mais baixa era a TGF. Também foram constatadas algumas diferenças interraciais. Assim, as conclusões preliminares parecem indicar que os genes, direta ou indiretamente, afetam a função renal nos cães de acordo com o porte. O valor limite de 1,8 a 2 mL/min/kg para a TFG (abaixo do qual se considera a anormalmente baixa) tem de ser reduzido para as raças gigantes (>45 kg) e aumentado para as raças pequenas (<10 kg)1.

Adicionalmente, a creatinina é essencialmente eliminada pela filtração glomerular no cão, e em animais saudáveis, os níveis referência das concentrações plasmáticas variam em função do tamanho e da raça2. Assim, os valores da creatinina plasmática são mais baixos nas raças miniatura (<10kg) que nas raças grandes (30 a 45kg) ou nas raças gigantes (>45kg). É importante considerar estas diferenças durante a elaboração de um diagnóstico, uma vez que os valores referência deverão contemplar todas as raças. Por exemplo, em um cão de pequeno porte 100μmol/L constitui um valor anormalmente elevado, enquanto que 140μmol/L pode ser um nível normal para uma raça gigante (>45kg).
 

OUTRAS FUNÇÕES RENAIS
 

A informação disponível sobre o efeito dos genes em outras funções renais é bastante escassa. No Dálmata, por exemplo, o ácido úrico (um produto do catabolismo do nucleotídeo purina) é moderadamente reabsorvido pelo túbulo renal proximal, ao contrário das outras raças em que a reabsorção é quase total. Um estudo demonstrou a variabilidade em termos de frequência da micção, volume diário e composição da urina entre um Schnauzer Miniatura e um Labrador Retriever, com administração do mesmo alimento3.



DOENÇAS RENAIS HEREDITÁRIAS
 

Foram publicados vários ensaios sobre doenças renais caninas de origem genética4,5.

DEFINIÇÕES

Seguem alguns termos utilizados para caracterizar doenças renais com possível origem genética. 

Doença hereditária ou genética – doença transmitida através do espermatozóide ou do óvulo. Em geral, as doenças autossômicas dominantes distinguem-se das doenças autossômicas recessivas. O termo “autossômico” refere-se à mutação que provoca a distúrbio em um cromossomo não sexual. Nas doenças autossômicas dominantes (raras no cão), a progenitora afetada resulta habitualmente do cruzamento de animais saudáveis com heterozigotos portadores da doença. A doença poderá não ter sido identificada durante a fase de reprodução e, por consequência, o animal é denominado “portador saudável”.
 

Estas doenças são transmitidas sequencialmente de geração em geração, ou seja, sem saltar nenhuma geração. No caso das doenças autossômicas recessivas, o animal afetado é homozigótico para o gene. Em contraste com as autossômicas dominantes, as doenças autossômicas recessivas afetam, em geral, um ou mais membros da mesma ninhada, mas não necessariamente da geração anterior; progenitores saudáveis podem gerar crias afetadas. A maioria das doenças genéticas caninas documentadas são autossômicas recessivas. Os cães também apresentam doenças renais genéticas induzidas por mutações, localizadas não nos autossomos, mas sim no cromossomo X (ex.: a nefropatia hereditária dos Samoiedas provocada por um gene dominante).
 

Doença familiar – doença que afeta diversos indivíduos relacionados entre si (i.e. da mesma família), com uma frequência superior à observada na população geral. A doença familiar não possui necessariamente origem genética (por ex.: a leptospirose em uma matilha de cães).
 

Doença congênita – doença presente desde o nascimento, mas não necessariamente hereditária, (por ex. infecções, substâncias nefrotóxicas, etc.). Embora as causas da doença renal genética possam divergir, na maioria dos casos o resultados clínico é a Doença Renal Crônica (DRC). O período de manifestação dos sinais biológicos ou clínicos varia de alguns meses (Samoieda) até alguns anos (Bull Terrier).

 

FATORES EXTRA-RENAIS E DOENÇAS GENÉTICAS CONCOMITANTES QUE AFETAM
A PREVALÊNCIA DA INSUFICIÊNCIA RENAL

 

A função renal pode ser alterada por inúmeros fatores genéticos renais e extra-renais. A DRC manifesta-se com maior frequência em cães idosos que em jovens adultos. A expectativa de vida depende da raça e do porte: é menor (média 7 anos) nas raças gigantes (>45kg) do que nas raças miniatura (<10kg) (média 11,2 anos)6. A frequência da DRC clínica é mais elevada nas raças de pequeno porte. A predisposição de determinadas raças para o desenvolvimento de doenças em outros sistemas, com efeitos renais, pode explicar a frequência mais elevada de DRC nessas raças. Por exemplo, os Poodles evidenciam maior predisposição para a doença degenerativa valvular e para a Síndrome de Cushing, duas doenças que reduzem indiretamente a função renal. O Retriever do Labrador e o Golden Retriever possuem um risco mais elevado de desenvolver lesões renais devido a infecção por Borrelia burgdorferi, com uma incidência 6,4 e 4,9 vezes superior, respectivamente, que as outras 15 raças estudadas7.



DOENÇAS GENÉTICAS RENAIS VARIADAS
 

As principais doenças renais de origem genética podem ser agrupadas de acordo com a natureza e o local da lesão.
 

AMILOIDOSE RENAL

RAÇAS AFETADAS: Beagle, Shar Pei.


A amiloidose abrange um grupo de doenças caracterizadas pela deposição extra-celular de material fibrilar, originado em proteínas beta, e com estrutura de folha pregueada, que se tornam insolúveis. Esta doença é detectada através de análises histológicas utilizando a coloração Vermelho Congo. As raças caninas que revelam maior predisposição são Beagle e Shar Pei. Manifesta-se geralmente na idade adulta, sobretudo em cães idosos, e caracteriza-se por uma proteinúria acentuada, hipercolesterolemia, hipo-albuminemia e TFG reduzida. Na raça Shar Pei, já foram relatados episódios discretos de edema articular e hipertermia.

 

LESÃO DA MEMBRANA BASAL GLOMERULAR

RAÇAS AFETADAS: Bull Terrier, Cocker Spaniel Inglês, Dálmata, Doberman Pinscher, Samoieda.
 

Diversas raças apresentam esta lesão, que se caracteriza pelo espessamento da membrana basal glomerular. No Bull Terrier e no Dálmata, a transmissão é autossômica dominante, enquanto no Cocker Spaniel é autossômica recessiva. No Samoieda a transmissão está associada ao cromossomo X. O primeiro sinal biológico desta doença é a proteinúria, que surge antes de qualquer sintoma clínico. A idade de aparecimento dos sintomas biológicos e clínicos é muito variável. No Bull Terrier, por exemplo, a doença é observada principalmente em animais adultos, algumas vezes em cães idosos. No entanto, na raça Samoieda, os cães afetados raramente ultrapassam os 7 ou 8 meses de vida. Foi desenvolvido, recentemente, um teste molecular para o diagnóstico da mutação no Cocker Spaniel.

 

GLOMERULONEFRITE MEMBRANO-PROLIFERATIVA

RAÇAS AFETADAS: Bernese, Bulmastife, Spaniel Bretão, Rottweiler, Soft-Coated Wheaten Terrier.
 

A definição de glomerulonefrite membrano-proliferativa é histológica. As lesões incluem proliferação celular mesangial, com células polimorfonucleares e macrófagos, e acúmulo de material e depósitos de origem membrano-mesangial. Os sinais clínicos e biológicos são idênticos à DRC. A origem genética deste distúrbio já foi demonstrada em diversas raças.

 

DOENÇA RENAL POLICÍSTICA

RAÇAS AFETADAS: Bull Terrier, Cairn Terrier, West Highland White Terrier.
 

A doença renal policística caracteriza-se pela presença de cistos, em número e tamanhos variáveis, no tecido renal e já está documentada em Bull Terriers, Cairn Terriers e West Highland White Terriers. Trata-se de uma doença autossômica dominante no Bull Terrier e autossômica recessiva nas outras duas raças. No primeiro caso, geralmente é associada a anomalias nas válvulas mitral e aórtica, e também a displasia mitral, mas sem presença de cistos hepáticos. No Cairn Terrier são observáveis cistos tanto nos rins como no fígado. Enquanto no Bull Terrier os sinais clínicos podem manifestar-se em adultos jovens, no Cairn Terrier e no West Highland White Terrier os sintomas surgem entre o primeiro e o segundo mês de vida, podendo verificar-se a presença de cistos sem qualquer sinal clínico ou biológico.

 

DISPLASIA RENAL

RAÇAS AFETADAS: Malamute do Alasca, Boxer, Elkhound Norueguês, Chow Chow, Golden Retriever, Lhasa Apso, Schnauzer Miniatura, Shih Tzu, Soft-coated Wheaten Terrier, Poodle Standard.
 

O termo displasia renal refere-se a qualquer lesão resultante de um desenvolvimento anômalo dos rins. Em geral, o exame histológico revela glomérulos imaturos, proliferação adenomatosa do epitélio dos ductos, assim como lesões renais secundárias (glomeruloesclerose, fibrose intersticial, pielonefrite). A displasia renal já está descrita em numerosas espécies, e apresenta sinais clínicos e biológicos idênticos aos da DRC. Esta doença afeta filhotes e adultos jovens.

 

CISTADENOCARCINOMA RENAL MULTIFOCAL

RAÇAS AFETADAS: Pastor Alemão.
 

Foi descrita no Pastor Alemão uma síndrome cancerígena que associa o cistadenocarcinoma renal multifocal com a dermatofibrose nodular e se caracteriza por tumores renais bilaterais multifocais, inúmeros tumores cutâneos e subcutâneos, e nódulos com leiomioma uterino. Esta doença é autossômica dominante e já foi identificado um gene mutante.

 

LESÃO TUBULAR

RAÇAS AFETADAS: Basenji, Elkhound Norueguês.
 

A síndrome de Fanconi constitui a lesão tubular melhor documentada em medicina canina. Foi descrita sobretudo na raça Basenji, mas também no Elkhound Norueguês e, com menor frequência, no Shetland e no Schnauzer. Esta doença caracteriza-se por múltiplas deficiências de reabsorção nos túbulos proximais, que dão origem a poliúria/polidipsia, glicosúria sem hiperglicemia, aminoacidúria, isostenúria e acidose metabólica hiperclorêmica. A DRC manifesta-se habitualmente nas fases mais avançadas da doença. Geralmente, o diagnóstico é realizado entre os 4 e os 7 anos de vida, embora os sinais clínicos possam surgir mais cedo. Os estudos conduzidos apresentam taxas de sobrevivência variáveis, porém, graças à introdução imediata de terapêutica nutricional na fase de detecção, a esperança de vida pode chegar a 5 anos após o diagnóstico8. As alterações dietéticas têm como objetivo corresponder as necessidades nutricionais e energéticas do paciente, aliviar os sintomas clínicos e as consequências da uremia, minimizar os distúrbios de fluídos, preservar o equilíbrio eletrolítico, vitamínico, mineral e ácido-básico, e evitar a progressão da insuficiência renal.

 

CISTINÚRIA

RAÇAS AFETADAS: Terranova, Retriever do Labrador, Buldogue, Mastife.
 

A cistinúria consiste numa excreção urinária anormal de um aminoácido: a cistina. Em condições fisiológicas normais, os aminoácidos filtrados pelos glomérulos são totalmente reabsorvidos pelos túbulos renais. Embora a excreção excessiva possa dar origem à formação de cálculos, especialmente em machos, o seu efeito pode permanecer subclínico e nunca evoluir para uma doença declarada. Esta afecção foi estudada sobretudo no Terranova, com transmissão autossômica recessiva, e foi também observada em outras raças, como o Labrador, o Buldogue e o Mastife. A presença de cistina na urina é detectável através do teste de nitroprussiato de sódio. Já foi desenvolvido um teste molecular para os Terranova e Retriever do Labrador, para identificação de animais doentes e portadores.

 

    REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

 

  1. Lefebvre HP, Craig AJ, Braun JP. GFR in the dog: breed effect. 16th European College of Veterinary Internal Medicine–Companion Animals meeting, Amsterdam, The Netherlands, September 2006, 51-52.
  2. Craig AJ, Séguéla J, Queau Y, et al. Refining the reference interval for plasma creatinine in dogs: effect of age, gender, body weight, and breed. American College of Veterinary Internal Medicine. 24th Annual Forum, Louisville, USA, May 31- June 3, 2006, pp. 740.
  3. Stevenson AE, Markwell PJ. Comparison of urine composition of healthy Labrador Retrievers and Miniature Schnauzers. Am. J Vet Res 2001; 62: 1782-1786.
  4. Finco DR. Congenital, inherited, and familial renal diseases. In: Canine and Feline Nephrology and Urology. Osborne CA, Finco DR, Williams & Wilkins, Baltimore, 1995, pp. 471-483.
  5. DiBartola SP. Familial renal disease in dogs and cats. In: Textbook of Veterinary Internal Medicine. Ettinger SJ, Feldman EC. WB Saunders Company, Philadelphia, 2001; 5: 1698-1703.
  6. Kraft W. Geriatrics in canine and feline internal medicine. Eur J Med Res 1998; 3: 31-41.
  7. Dambach DM, Smith CA, Lewis RM, et al. Morphologic, immunohistochemical, mand ultrastructural characterization of a distinctive renal lesion in dogs putatively associated with Borrelia burgdorferi infection: 49 cases (1987-1992). Vet Pathol 1997; 34: 85-96.
  8. Yearley JH, Hancock DD, Mealey KL. Survival time, lifespan, and quality of life in dogs with idiopathic Fanconi syndrome. J Am Vet Med Assoc 2004; 205: 377- 383.